כיבוש אוקסאקה היה שליו יחסית, מכיוון שאדוני זאפוטק ומיקסטק חשבו שימצאו אצל האירופים את בעלות הברית הדרושות להם כדי להביס את האצטקים.
מצד שני, קבוצות אחרות כמו הזפוטקים של הסיירה, השונטאלס ובעיקר המיקסים התנגדו והעלו סדרה של מרידות. עם ניצחונם ועדיין במאה ה -16, הפשיטו הספרדים את ילידי אדמותיהם, והכשירו פעולה זו באמצעות תוספות, מרצדים ופילוגים שהוענקו על ידי המלך, ובכך התווה, מראשית הכיבוש הספרדי, את חוסר האיזון ואת אי שוויון שישרור בין החברה הספרדית לבין הילידים.
ההתעללות מצד המתיישבים הייתה כה שופעת, עד שחלק טוב מהעבודה שביצעו שני האודיאנסיות והמשנה למלך אנטוניו דה מנדוזה נועדו להגביל את כוחם של המרקיז של ואלה דה אוקסקה, הרנאן קורטס ושל הכוחנים. לפיכך הם הציעו לחזק את הסמכות המלכותית ולכן הוכרזו החוקים החדשים (1542) ונוצר ממשל מורכב. משימת האוונגליזציה באזור מיקסטק וזפוטק הייתה עבודתו של המסדר הדומיניקני שבנה, עם עבודות ילידיות בעצם, כנסיות מפוארות ומנזרים במקומות בהם התרכזו מרכזי האוכלוסייה הגדולים, כמו עיר אנטקווה, יאנהויטיאן וסילאפאן. .
הכיבוש הרוחני היה רדיקלי ואלים יותר מהכיבוש הצבאי. כדי לשמור על השליטה באוכלוסייה שמרו הכובשים, בשינויים, על מבנים ילידים מסוימים באופן שחלק מראשי עמק אוקסקה ומיקסטקה אלטה הצליחו לשמר פריבילגיות ונכסים עתיקים; במקום זאת, כדי להמיר את עמי אמריקה לנצרות, המיסיונרים השתדלו להשמיד כל זכר לדת העולם הקדם-היספני.
למרות הירידה הדמוגרפית של האוכלוסייה הילידית, הנגרמת על ידי מגיפות והתעללות לא נכונה, המאה ה -16 הייתה צמיחה כלכלית עקב הצגת טכניקות, יבולים ומינים חדשים. במיקסטקה, למשל, הושגו רווחים טובים מניצול תולעי משי, בקר וחיטה. התפתחות השוק העירוני והמכרות תרמה לצמיחה זו.
עם זאת, שגשוג זה נקטע על ידי הבעיות שעמדו בפני הכרייה מאז שנת 1590. המסחר בין סביליה לאמריקה פחת והירידה באוכלוסייה גרמה לצריכת העיירות לירידה וכוח העבודה הצטמצם למינימום.
במאה השבע עשרה, השפל הכלכלי היה כשהגדירו את המבנים הקולוניאליים, תכנית השליטה אוחדה והוקמו מנגנוני כלכלה תלותית. יישום של מונופול ותכנית מסחרית ריכוזית פגע בפיתוח כלכלי אזורי, וגרם לאזורים עשירים כמו עמק אוקסקה לכוון את כלכלתם לסיפוק עצמי למרות חשיבות הייצור והסחר של קקאו, אינדיגו וקוצ'יניל. .
כבר במחצית השנייה של המאה השבע עשרה, כלכלת ספרד החדשה החלה להשתפר: ייצור הכרייה קיבל ריבאונד, המסחר עם מרכז אמריקה ופרו הותר שוב, ואוכלוסיית הילידים החלה להתאושש. בשלב זה הספרדים החיים במיקסטקה ובעמק אוקסאקה הקדישו את עצמם לחוות בקר בפרופורציות גדולות והאסיינדות שילבו בהצלחה ייצור חיטה ותירס עם גידול בקר. כלכלה קולוניאלית הותאמה מחדש בין השנים 1660 עד 1692, והניחה את היסודות למאה הנאורות.
ספרד החדשה צומחת ומשגשגת בעידן ההארה. השטח מכפיל את עצמו, האוכלוסייה משולשת, ושווי הייצור הכלכלי שש פעמים. הדוגמה הטובה ביותר להתקדמות זו נצפתה בכרייה, ציר כלכלי מרכזי, שעוד עבד 3,300,000 פזו בשנת 1670 ל 27,000,000 בשנת 1804.
השפע של ספרד החדשה בא לידי ביטוי בפעילות הבנייה האינטנסיבית וגולש בגדולתה של הבארוק, ובאותה עת הייתה אנטלקרה קפלת המחרוזת של כנסיית סנטו דומינגו, סולדד, סן אגוסטין וקונסולאסיון.
המאה ה -18 הייתה המאה של מודרניזציה של רפורמות פוליטיות וכלכליות שביצעו מלכי בורבון.
בשנת 1800 מקסיקו הפכה למדינה של עושר יוצא דופן אך גם לעוני קיצוני, רוב האוכלוסייה נקשרה להאסיינדות ולקומונות, התייחסו אליהם בצורה לא טובה במקומות העבודה, משועבדים במכרות ובטחנות, ללא חופש, ללא כסף. ובלי שום סיכוי להשתפר.
הספרדים בחצי-האי מונופולין את הכוח הפוליטי והכלכלי; תנאים כאלה של אי שוויון חברתי, כלכלי ופוליטי צברו מתחים וחוסר שביעות רצון. מצד שני, ההשפעה של אירועים כמו המהפכה הצרפתית, עצמאות ארצות הברית והמהפכה התעשייתית האנגלית מטלטלת את המצפון האמריקני ורעיון העצמאות של ספרד החדשה מתחיל להתגבש בקריאולים.
