מקסיקו סיטי, מרכז האוכלוסייה העיקרי במדינה, הייתה המקום בו התרכזו לאורך ההיסטוריה מעצמות אזרחיות ודתיות.
בתקופות הקדם-היספניות התגוררו בו שבטים מקסיקניים מאצטלן המיתולוגית, שהתיישבו במקום המצוין בנבואה העתיקה: סלע בו יהיה קקטוס ועליו נשר שזלל נחש. על פי נתונים היסטוריים, המקסיקה מצאה את המקום הזה והתיישבה שם כדי לתת לו את השם טנוצ'טיטלן; כמה חוקרים נטו לחשוב שהשם הזה מקורו בכינויו של הכומר שהנחה אותם: טנוך, אם כי הוא זכה גם למשמעות של "המנהרה האלוהית בה נמצאת מקסלטלי".
זו הייתה שנת 1325 בה החל אכלוס האי, החל בנייתו של מרכז טקסי קטן אליו, עם חלוף הזמן, ארמונות, מבני מנהלה וכבישים שקשרו אותו ליבשת עם העיירות טפיאק, טקובה, איצטאפאלאפה וקויואקאן. הצמיחה יוצאת הדופן של העיר הפרה-היספנית הגיעה למבנה עירוני יוצא דופן, עם מערכות מורכבות של צ'ינמפות שנבנו על קרקעית האגם, הכבישים והתעלות הנ"ל המשלבים רצועות מים ואדמה, כמו גם גשרים ומנעולים. לווסת את המים. בנוסף לכך, ההתקדמות הכלכלית והחברתית שהתפתחה במשך כמעט 200 שנה הורגשה בעוצמה רבה כמעט בכל אזורי התרבות של אז. האבולוציה המואצת הזו של העיר הילידית הייתה כה מדהימה, כי עם הגעתם של הפולשים הספרדים בשנת 1519 הם נדהמו מהתפיסה העירונית והחברתית הגרנדיוזית שהוצגה בפניהם.
לאחר מספר מצורים צבאיים שהגיעו לשיאם בנפילת העיר הילידית המופלאה, התמקמו הספרדים בתחילה בקויואקאן, שם גמל סרן הרנן קורטס את פקודיו בשלל שהושג בטנוצ'יטיטלן, במקביל לפרויקט ההקמה עיר ראשית של ממלכת ספרד החדשה, המונה את הרשויות ויצר את בית העירייה הראשון. הם חשבו לראשונה להקים אותו בעיירות קויואקאן, טאקובה וטקסוקוקו, אף שקורטס החליט שמאחר שטנוצ'יטיטלן היה הריכוז העיקרי והחשוב ביותר של הכוח הילידים, האתר צריך להיות גם מקום מושב ממשלת ספרד החדשה.
בתחילת שנת 1522 החל מתווה העיר הספרדית החדשה, חברה שהייתה אחראית על הקבלן אלונסו גרסיה בראבו, אשר איתר אותה בטנוצ'טיטלאן הישן, שיקום הכבישים והגדיר את האזורים לדיור ושימוש בספרדים ב צורת הרשתית, והיקפו שמור לאוכלוסייה הילידית. באופן משוער, היה זה מגבלות על הרחוב של סנטיסימה ממזרח, של סן ג'רונימו או סן מיגל מדרום, של סנטה איזבל ממערב ואזור סנטו דומינגו מצפון, תוך שמירה על רביעי העיר. עיר מקומית אליה הוקצו השמות הנוצריים של סן חואן, סנטה מריה, סן סבסטיאן וסן פבלו. לאחר מכן החלה בניית מבנים, החל מ"מספנות ", מבצר שאפשר לספרדים להגן על עצמם מפני התקוממויות ילידים אפשריות. מבצר זה נבנה אולי בין השנים 1522 ל- 1524, במקום בו יוקם מאוחר יותר בית החולים דה סן לאזרו. האוכלוסייה החדשה עדיין שמרה על שם טנוצ'טיטלאן זמן מה, אם כי מעוותת על ידי זה של טמיקסטיטאן. הבניינים שהשלים אותה עם שחר המושבה היו מספנה נוספת, שהוגבלה על ידי הרחובות טאקובה, סן חוסה אל ריאל, אמפרדיליו ופלטרוס, בתי העירייה, האטליז, הכלא, חנויות הסוחרים והרחבה. שם הונחו הגרדום והעמוד. הודות להתפתחות המהירה של היישוב, בשנת 1548 הוענק לו סמל הנשק ותואר "עיר אצילית מאוד, מכובדת ונאמנה".
בסוף המאה ה -16 היו בבירה החלה של ספרד החדשה כ -35 מבנים חשובים, מהם מעטים מאוד שהשתמרו עקב השינויים והשחזורים שעברו עליהם. כך, למשל, בשנת 1524 מקדש ומנזר סן פרנסיסקו, מהעתיקים ביותר; המנזר נחלק בתקופות מאוחרות יותר והמקדש שונה במאה ה -18 והוסיף חזית צ'ורריגסקה. יש גם את בית הספר סן אידלפונסו, שנוסד בשנת 1588 ונבנה מחדש על ידי האב כריסטובל דה אסקובר אי למאסה במחצית הראשונה של המאה ה -18, עם חזיתות חגיגיות בסגנון הצ'וריקי. מבנה נוסף זה היה מקדש ומנזר סנטו דומינגו, הראשון של המסדר הדומיניקני במדינה; ידוע כי המקדש הוקדש בשנת 1590 והמנזר המקורי הוחלף באחר שנבנה בשנת 1736 בסגנון הבארוק, אם כי המנזר כבר אינו קיים. בצד המזרחי של המקדש נבנה ארמון האינקוויזיציה, עבודה משנת 1736 שהחליפה את בית המשפט שכבר היה שם; המתחם נבנה על ידי האדריכל פדרו דה אריאטה בסגנון בארוק מפוכח. כיום נמצא בו המוזיאון לרפואה מקסיקנית.
האוניברסיטה המלכותית והאפיפיורית במקסיקו, העתיקה ביותר באמריקה, נעלמה היום, הוקמה בשנת 1551 ובניין שלה הוקם על ידי קפטן מלכור דווילה. מצורף אליו ארמון הארכיבישוף, שנחנך בשנת 1554 ושופץ בשנת 1747. ישנם גם בית החולים והכנסייה של ישו, שנוסדו בשנת 1524 ואחד הבניינים הבודדים המשמרים חלקית את מצבו המקורי. האתר בו הם נמצאים צוין על ידי ההיסטוריונים כמקום בו הרנאן קורטס ומוקטזומה השני נפגשו כשהראשון הגיע לעיר. פנים בית החולים אכלס את שרידיו של הרנן קורטס במשך שנים רבות.
קבוצה נוספת של בתי חולים ומקדשים הייתה זו של סן חואן דה דיוס, שנוסדה בשנת 1582 והותאמה במאה ה -17 עם פתח מקדש בסגנון בארוק. קתדרלת המטרופוליטן היא ללא ספק אחד הבניינים ההיסטוריים ביותר בעיר. בנייתו החלה בשנת 1573 מפרויקט של האדריכל קלאודיו דה ארקיניגה, והסתיים כמעט כעבור 300 שנה בהתערבותם של גברים כמו חוסה דמיאן אורטיז דה קסטרו ומנואל טולסה. ההרכב הגדול בא לשלב במבנה העוצמתי שלו סגנונות מגוונים שעברו מהבארוק לניאו-קלאסי, ועברו דרך ההרריאן.
למרבה הצער, השיטפונות המרובים שהרסו את העיר באותה תקופה תרמו להרס חלק גדול מהבניינים מהמאה ה -16 וראשית המאה ה -17; עם זאת, טנוצ'טיטלאן הישן, במאמץ מחודש, יפיק מבנים מלכותיים בשנים שלאחר מכן.
