קרלוס החמישי, לפי צו מלכותי מיולי 1529, העניק לקורטס את התואר מרקיז מעמק אוקסאקה ואת תפקידו של קפטן גנרל ספרד החדשה, עם 23,000 ואסלים ו -11,550 ק"מ. שטח, למעט העיירה הספרדית אנטקרה דה גואקסקה (נוסדה בשנת 1523).
האחרון הוענק לתואר העיר בשנת 1532; שבץ מוחו נבע מאלונסו גרסיה בראבו. מראשיתה הוא תפקד כמפקדה אדמיניסטרטיבית עבור פקידי מלוכה ועבור אלה שהוזמנו על ידי המרקיז. זה היה גם המטה שממנו התחיל הכיבוש הרוחני. כאבם של הילידים לפני הכיבוש הצבאי והיחס הרע לאנקומנדרוס, הוקלו בעדינות על ידי הגעתם של גברים נבונים, הומניסטים, צנועים וחיבה שהתעמתו ללא פחד עם המקומנים כדי להגן על היליד; אך אשר, בתורו, ספג את המכה הקשה ביותר על ידי השמדת דתו הישנה. גברים כאלה היו של מסדר המטיפים, אשר שנה לאחר הגעתם לספרד החדשה בשנת 1526 החלו באוונגליזציה של הואקסיאק.
פריי דומינגו דה בטנזוס (1480-1549) היה מייסד המסדר ההוא בספרד החדשה. הוא נפגש עם קורטס, שתמך בו במטרותיו. מלווה באחים הגונסאלו לוצ'רו וברנרדינו דה מינאיה, הוא הגיע לאואקסקה בשנת 1528, משם החלו השלושה בעבודתם האפוסטולית. מינאיה נסע לרומא בשנת 1527 כדי לדווח על מצבם של האינדיאנים. זה היה בזכותו שהאפיפיור, בבול סובלימיס דאוס משנת 1537, הכריז על הרציונליות של האינדיאנים ועל זכותם לשלוט בעצמם, כמו גם להיות בעלי רכוש.
השעבוד הבלתי אנושי והעומס הרב שהטילו הספרדים על הילידים, הניעו התקוממויות שעליהן נאלץ הכתר להגיב ישירות בחוקים צודקים ונבונים (אם כי במקרים רבים התעלמו מהם). רוח הכתר הושפעה באופן מכריע מדעתם של דתיים כמו פריי ברטולומה דה לאס קאסאס, שכתב: "... מה שאני רוצה לקבוע וזה נכון, הוא שההודים נולדו חופשיים, שהם חופשיים מטבעם ושהדת שלהם הוא מוריד את חירותם או מכניס אותם לשרת ". לפיכך, מונה אודיאנסיה שני, בראשות סבסטיאן רמירז דה פואנל (הבישוף בהיספאניולה), שכשעבר לספרד החדשה נסע מיד לאואקסקה שם הצליח לעצור את המרד שהחל בעמקים המרכזיים (Ejutla. , Ocotlán ו- Mihuatlán).
העבודה שהחלו שני המיסיונרים הראשונים נקטעה כאשר לוסרו החליט להישאר ולגור בטלאקסיאקו ובנה שם את כנסיית הקהילה, ואילו מינאיה, בגלל לחץ מצד המקורבים לפני האודינסיה, גורש לספרד.
הרבה יותר דתיים הגיעו במהלך המאות ה -16 וה -17 לשטח אותו כינו פרובינציית סן היפוליטו מרטיר (1592) ואשר נמשך לאזור מיקסטק. הם בנו מקדשים ומנזרים בערים החשובות ביותר ובמספר התושבים הגדול ביותר. קודם כל הם למדו את השפות המקומיות וכתבו את התורה באותן שפות ואוצר מילים.
הכותב פריי פרנסיסקו דה בורגואה אומר שכדי לכבוש את הלב הילידים היה צורך להראות להם שהם מחפשים את נפשם, ולא מוצרים זמניים; לכן, פריי בטנזוס דרש מהדתיים שלו "... עוני קיצוני במזון, הרגלים, הנעלה, נסיעות, תא וכו '... היו להם שני לוחות במיטה, מחצלת למזרן, הרגלם לכרית וכיסו את עצמם בשמיכה אחת ... הם לא טעמו בשר או יין או שום אוכל עדין. לעתים קרובות, במיוחד כשהיו בין האינדיאנים, אכלו רק שעועית וטורטיות עשויות תירס, ללא תיבול מכל סוג שהוא ".
עד לשנת 1679 בה כתב בורגואה את הגיאוגרפיה התיאורית שלו, היו בסך הכל 51 קונסטרוקציות דתיות באואקסקה בלבד, ומספר לא מבוטל של כנסיות ונזירות שנבנו בהנחייתו. בשנת 1540 נאסר כל מותרות בבניית המנזרות כדי למנוע הוצאות מוגזמות עבור ההודים ועייפות.
פרנציסקנים, אוגוסטינים, דומיניקנים ומרדדרים התיישבו גם הם באואקסקה, כאשר עבודתם הייתה בהיקף קטן יותר בהשוואה ליצירה הדומיניקנית. אנשי הדת החילוניים הוקמו מהמאה ה -16; הוא נלחם בכוח להסיר את כנסיותיהם מהכמורה הרגילה ולאט לאט הוא הצליח.
לפיכך הם הקימו 18 מנזרים באזור מיקסטק, ביניהם: יאנהויטלן, טפוסקולולה, קויקסטלהואקה, טאמאזולאפן, טונאלה, צ'ילה, הואג'ואפאן, יוקסטלאהואקה, ג'לטפץ וכו '. באזור זאפוטק 23 מנזרים: אטלה, קולאפאן, זאצ'ילה, סנטו דומינגו דה אואקסקה, טלקסיאקו, טלקוחאוויה, טייטיפאק, ג'לפה דל מרקאס.
באזור מיקס, ארבעה בתים: טוטונטפק, קווצאלטפק, ג'וקילה.
באזור Chontal ארבעה קהילות: Tequisistlán, Quiangoloni, Tlapacaltepec ו- Quiechapa. באזור Huave הקהילה סן פרנסיסקו דל מאר.
